Dorie, die blaue Paletten-Doktorfisch-Dame ohne Kurzzeitgedächtnis, lebt inzwischen glücklich und zufrieden mit Nemo und Marlin im Korallenriff, als sie einen Geistesblitz hat: Irgendwo da draußen müsste doch ihre Familie sein, die vielleicht längst nach ihr sucht.

Und so startet Dorie mit Marlin und Nemo in das größte Abenteuer ihres Lebens, das sie durch den Ozean bis zum berühmten Meeresbiologischen Institut in Kalifornien mit seinem Aquarium und seiner Rettungsstation für Meerestiere führt.

Bei der Suche nach ihren Eltern bekommt Dorie Unterstützung von den schillerndsten Persönlichkeiten des Instituts: Da ist der mürrische Oktopus Hank, der nur noch sieben Tentakel hat, den Wärtern aber dennoch regelmäßig durchs Netz geht. Beluga Bailey glaubt, dass sein Echolot kaputt ist und Walhai Destiny ist extrem kurzsichtig.

Trotz gewisser Handicaps wachsen Dorie und ihre Freunde bei ihren geschickten Manövern durch das komplizierte Innenleben des Instituts über sich hinaus und entdecken die magische Kraft von Freundschaft und Familie.