Dakota Johnson schlüpft in die Rolle der Cassandra Webb, einer Rettungssanitäterin in Manhattan, die die Fähigkeit entwickelt, in die Zukunft zu sehen… und feststellt, dass sie diese Gabe nutzen kann, um sie zu verändern. Als Cassandra Webb mit Enthüllungen über ihre Vergangenheit konfrontiert wird, knüpft sie eine Beziehung zu drei jungen Frauen, die für eine mächtige Zukunft bestimmt sind … wenn sie alle eine tödliche Gegenwart überleben.
Anders als für das Genre typisch erzählt MADAME WEB die eigenständige Entstehungsgeschichte einer der mystischsten Heldinnen der Marvel Welt in einem spannungsgeladenen Action-Thriller.