New York, 1926: Die magische Welt wird zunehmend von Gefahren bedroht. Etwas Geheimnisvolles streift durch die Straßen, hinterlässt eine Spur der Verwüstung und droht die Gemeinschaft der Zauberer an die Zweiten Salemer zu verraten, eine fanatische Gruppe von NoMajs (Amerikanisch für Muggels), die die magische Welt vernichten wollen. Newt Scamander ahnt von diesen steigenden Spannungen nichts. Er hat gerade eine weltweite Exkursion abgeschlossen, mit der er die außergewöhnliche Vielfalt von magischen Geschöpfen erforschen und dokumentieren will. Einige davon trägt er sicherheitshalber in einem täuschend normalen Lederkoffer bei sich, der aber in seinem Inneren ungeheure Dimensionen birgt. Doch plötzlich droht eine Katastrophe, als der ahnungslose No-Maj Jacob Kowalski ausVersehen einige von Newts Geschöpfen in der bereits sehr nervösen Atmosphäre der Großstadt freilässt. Das ist ein ernsthafter Verstoß gegen das Geheimhaltungsstatut, und Tina Goldstein fasst sofort nach, weil sie dadurch hofft, ihre ehemalige Position als Auror zurückzuerhalten.Doch dann wird alles noch viel schlimmer, denn Percival Graves, der rätselhafte Direktor für magische Sicherheit im MACUSA (Magischer Kongress der USA) hat nicht nur Newt in Verdacht … sondern auch Tina. Newt und Tina müssen also zusammenarbeiten, und gemeinsam mit Tinas Schwester Queenie und ihrem neuen No-Maj-Freund Jacob bilden sie eine Gruppe von Helden wider Willen, die Newts verschwundene Geschöpfe wieder finden müssen, bevor diese ernsthaften Schaden anrichten können. Bald jedoch geht es um noch viel mehr, als sich diese vier Außenseiter – die jetzt als Flüchtige gesucht werden – jemals vorstellen können. Denn ihre Mission bringt sie auf Kollisionskurs mit finsteren Mächten, die zwischen den Welten der Zauberer und der No-Majs einen Krieg auslösen könnten.